Dalam kerjaya kelab, Pagliuca telah bermain untuk Sampdoria (1987–94), Internazionale (1994–99), Bologna (1999–2006) dan Ascoli (2006–07). Beliau menjuarai Piala Juara-Juara dan Scudetto bersama Sampdoria dan menjuarai Piala UEFA bersama Inter di mana beliau mengetuai pasukan ketika menang 3-0 ke atasLazio pada 1998. Pagliuca juga termasuk dalam skuad Sampdoria ketika tewas 1-0 kepada FC Barcelona pada perlawanan akhir Piala Eropah, 1-0 di Wembley. Beliau juga menjadi pilihanb pertama penjaga gol skuad Itali di Piala Dunia 1994 dan 1998.

Beliau dilayangkan kad merah pada aksi kedua perlawanan kumpulan menentang Norway dan terlepas perlawanan terakhir menentang Mexico. Beliau kembali semula pada peringkat suku akhir ketika menang 2-1 ke atas Sepanyol. Beliau kemudian bermain pada perlawanan akhir menentang Brazil dan menyaksikan pasukannya tewas melalui tendangan penalti 3-2.

Selepas Piala Dunia 1994, beliau berpindah dari Samprdoria ke Inter dan menjadi rekod dunia bagi penjaga gol sebanyak 7 juta euro. Pagliuca sekali lagi mengambil bahagian di Piala Dunia 1998 tetapi beliau dikeluarkan kerana mengalami kecederaan lengan dan digantikan oleh Peruzzi untuk kejohanan yang diadakan di Perancis. Selepas beliau bermain pada suku akhir dan tewas kepada Perancis iaitu tuan rumah kejohanan, Pagliuca akhirnya jatuh selepas Francesco Toldo dan Gianluigi Buffon mengganti tempat beliau.

Pagliuca meninggalkan Inter pada 199 selepas Marcello Lippi mengambil alih Inter dan menandatangani Peruzzi dari Juventus. Pagliuca menandatangani kelab kampung halamannya, Bologna. Selepas Bologna turun ke Serie B pada musim 2004-05, Pagliuca tetap bersama Bologna. Pada 17 September 2006, Pagliuca membuat rekod baru buat penampilan terbanyak Serie A dengan menggantikan Dino Zoff dari Messina.

Pagliuca menghabiskan musimnya di kelab Ascoli pada musim sejuk selama setahun.

Statistik antarabangsa